La novela cuenta la historia de un coleccionista y buscador de tesoros, Telmo Gamecho, que en 1952 fue testigo de cómo unos buscadores de tesoros pretendían desenterrar el mayor botín de todos los tiempos en la mítica isla de Juan Fernández, en el Mar de Chile, tradicional refugio de piratas y escenario de la vida en solitario del marino escocés Alexander Selkirk, sobre la que Daniel Defoe escribió su Robinson Crusoe.
La calavera de Robinson es un viaje a través de las vidas de piratas, contrabandistas, criminales y presidiarios, buscavidas, artistas de variedades, marinos olvidados y estafadores que, a su costa, pretenden hacer fortuna, buscadores de tesoros, tránsfugas y robinsones que buscan refugio en las lejanías y, sobre todo, de coleccionistas de reliquias literarias: mapas, bitácoras, esferas armilares, mascarones de proa, que esconden, todas, algún secreto relacionado con el tesoro de lord Anson, enterrado, cuenta la leyenda, en aquella isla lejana, en el año de gracia de 1761.